MAKALE Şekil 2. Bulduğumuz yüzlerce genetik değişiklik arasında en fazla bilgi veren 12 genetik harf değişikliğinin iki Avrupa kromozomundaki dağılımları ve bu kromozomların şempanze, Neandertal ve başka bir arkaik insan türü olan Denisova referans genomları ile karşılaştırılması. Dikkat ederseniz, tek bir insan genomundan gelen iki kromozomun birisi şempanzeye yakınlık gösterirken, diğeri Neandertal ve Denisova genomlarına benzerlik gösteriyor. Değişik renkler, değişik genetik harflere denk geliyor. Tire işaretleri ise Neandertal ve Denisova genomlarından çözümlenememiş harflere denk geliyor. (Gokcumen vd., 2013’den değiştirilerek çevrildi.)

Yayın Tarihi: 6 Nis 2014 | Ömer Gökçümen

0

KÜÇÜK BİR GENOM PARÇASINDAN KADİM İNSAN TÜRLERİNE AÇILAN PENCERE

Bundan 3 sene kadar önce, o zaman daha 6 aylık olan oğlumun sayesinde daha hava aydınlanmadan ofisime geldiğimde, planım bağışıklık sisteminde önemli rol oynayan bir gen ailesinin hemen gerisinde yer alan bir genom parçasının (NE1 bölgesi) evrimsel analizini yapmaktı. Bilmiyordum ki, bu ilk analiz 2 sene içerisinde, doktora sonrası yaptığım en önemli çalışmalardan birisi olacaktı ve sonuçlarımız Afrika’da yüzbinlerce sene önce yaşayan insansı atalarımıza birazcık da olsa ışık tutacaktı.

 

Teknik bir devrim

O sırada bütün canlılarda kalıtım malzemesini taşıyan ve insanlarda 3 milyar kimyasal harften oluşan genomun okunmasının neredeyse 1 milyon kat ucuzlaması sürecine tanıklık etmiş, bu konuda önemli bir iki makaleye katkıda bulunmuştum. Örneğin doktora sonrası araştırmama 2008’de başladığımda bana verilen projelerden birisi, o zaman kadar dizilenen 6. insan genomu için bir dizi analiz yapmaktı. Bu projeden sadece iki sene sonra, 2010’da, yüzlerce insan genomu dizilenmiş ve veritabanlarında halka açık hale gelmişti.

Anlayacağınız büyük bir teknik devrime şahit olmuştum. Eskiden inanılmaz maddi kaynak ve zaman gerektiren genetik çeşitlilik çalışmaları, doğru bir bilgisayar ve popülasyon genetiği bilgisine dayanıyor ise, daha ucuz ve çok daha büyük ölçekte yapılabilmekteydi artık. Bu teknik gelişme ışığında, New York’taki Mount Sinai Hastanesi’nde birlikte çalıştığımız virolog Viviana Simon ile, APOBEC3 gen ailesinin çalışmasını etkileyebilecek ve insanlar arasında farklılık gösteren tüm genetik parçaları çalışma kararı almıştık. Bu gen ailesi bağışıklık sistemi ile ilgili ve özellikle AIDS hastalığına yol açan virüse (HIV) karşı etkisi hâlâ tartışılmakta. İnsanlar arasında bu genlerin etkinliğinde farklılıklar görülmekte ve biz de bu etkinlik farklarının altında yatan genetik faktörleri anlamak için büyükçe bir fon bulmuş ve çalışmalara başlamıştık.

Burada önemli bir ayrıntıyı açıklamak gerekiyor: Her bir insan genomu, 3 milyar kimyasal harften (bunları A, T, C ve G olarak kısaltıyoruz) oluşan ve soydan soya aktarılan bir biyolojik hafıza birimi. Bu 3 milyar harften iki kopya, her hücremizde 23 çift kromozom halinde bulunmakta. Bu çiftlerin birisi annemizden, diğeri ise babamızdan geliyor. Daha geriye gidersek, babamıza ve annemizde de 23’er çift kromozom var ve bu çiftler de onların anne babalarından kalıtılmış. Üstelik, sperm ve yumurta oluşumu sırasında, iki çift kromozom birbirleri ile genetik materyel alışverişinde bulunuyorlar. Sonuç olarak, hepimizin genomu geriye doğru gittikçe çoğalan atalarımızdan kalıtılan ve 23 çift kromozomda saklanan rengarenk bir mozaik. Her birimiz hücrelerimizde binlerce atamızdan parçalar taşıyoruz. Bu sayede, genomumuza bakarak atalarımızın genetik yapısı ile ilgili tahminlerde bulunabiliyoruz.

 

Beklenmedik bir farklılık

İşte benim de tam yapmak istediğim, Dünya’nın değişik coğrafyalarında yaşayan insanların genomlarını karşılaştırarak, 35.000 harften oluşan bir genomik mozaik parçasının, yani NE1 bölgesinin evrimsel tarihini anlamaktı. Bu bölge ile özellikle ilgileniyorduk çünkü hem APOBEC3 gen ailesine yakın bir bölgede idi, hem de bazı insanlarda bu mozaik parçasının 4500 harfi yoktu. Bu 4500 harf, belki de APOBEC3 gen ailesinin işleyişini etkiliyordu. Acaba belli bir çevresel güç, bir kısım çeşitliliğin kalıtılmasını engellemiş miydi? Acaba, bu bölgenin fonksiyonu ile ilgili bir ipucu yakalayabilecek miydik? Yoksa, genomun çok büyük kısmı gibi, bu bölgede olan genetik çeşitlilik demografik etkenler, yani göçler, nüfus artışı vb. tarafından mı şekillenmişti?

Şekil 1. Neandertal buluntularından yararlanarak oluşturulmış bir Neandertal insanı modeli. (Kaynak ve telif sahibi (Ⓒ) Neandertal Müzesi’ne izin için teşekkür ederiz.)

Şekil 1. Neandertal buluntularından yararlanarak oluşturulmış bir Neandertal insanı modeli. (Kaynak ve telif sahibi (Ⓒ) Neandertal Müzesi’ne izin için teşekkür ederiz.)

Sabah kocaman kahve fincanımı doldurduktan ve Cat Power’ın o aralar arka arkaya dinlediğim ‘Greatest’ albümünü başlattıktan sonra çalışma arkadaşım Çihui Zu’nun benim için hazırladığı verileri analiz etmeye başladım. Çihui, veritabanlarından çağımız Avrupalı insanlarının genomlarının, sadece o ilgilendiğimiz 35.000 harflik genetik mozaik parçasına denk düşen kısımlarını ayıklamış ve bana göndermişti. Ben bu bölgenin çağımız Avrupalılarının genomları arasında ne kadar farklılık gösterdiği ile ilgili bir analiz yapmak istiyordum. Daha önce bahsettiğim 4.500 harflik silinmenin hangi harf değişikliklerle beraber kalıtıldığını anlamak istiyorduk. Herhangi iki insan genomunu karşılaştırdığımızda, genetik harflerin ortalama olarak binde bir kadarının zaten değişik olduğunu önceki çalışmalardan biliyorduk. O yüzden, birbiri ile yakın akraba olmayan Avrupalıların genomunun 35.000 harflık bir kısmını birbiri ile karşılaştırdığımızda, 30-40 arası değişiklik bekliyorduk. Planımız bu değişiklikleri kullanarak 4500 harflik silinmeyi taşıyan mozaik parçasının evrimsel tarihini araştırmaktı.

Analiz için yazdığım kısa bilgisayar kodunu girip sonuçları beklerken açıkçası çok da heyecanlı değildim. Hatta bilgisayar ekranında çıkan grafikte bazı örnekler arasında 30, 40 değil de, yüzlerce değişim görünce sinirim bozuldu. Çünkü, verilerde veya bilgisayar kodumda bir hata yaptığımı düşündüm. Belki de 35.000 harfi birbiri ile aynı hizaya getirirken, bir kaydırma yapmıştım. Kaydırma, üniversite sınavı zamanından beri biliyorsunuz hepimizin korkulu rüyası. Yaklaşık 3 saat ve onlarca tekrardan sonra, sinir bozukluğu, yerini dikkatli bir heyecana bırakmıştı. Sonuçları alıp hemen takımımla paylaştım ve hep beraber Çihui’nin bu sonuçları benden bağımsız olarak tekrarlamasına karar verdik. iki gün sonra, sadece Avrupa genomlarında değil, Asya genomlarında da gözlemlediğimiz, beklenenden fazla çeşitliliği birden fazla yöntemle göstermiştik. Artık rahat rahat heyecanlanabilirdim.

 

Neandertal genomu ile benzerlikler

Heyecanımın en önemli sebeplerinden birisi sadece aylar öncesinde yayınlanmış ve çok büyük sansasyon yaratmış olan Neandertal insanları (Homo neanderthalensis) ile ilgili bir çalışmaydı. Svante Pääbo ve Leipzig’de yönettiği Max Planck Enstitüsü’nden çalışma arkadaşları, 50-60 bin yıl önce Avrasya’da yaşamış, bizim gibi alet kullanabilen, dik yürüyen, büyük beyne sahip olan ve hatta sembolik rituellerde bulunan yakın kuzenlerimiz Neandertallerin kemiklerinden DNA çıkarmayı ve tüm genomu düşük kalitede de olsa dizilemeyi başarmıştı. Bu büyük ses getiren çalışmanın en önemli sonucu, modern Avrasya’lıların genomlarında Neandertal genomlarından parçalar bulunması idi. Daha önce kullandığım mozaik analojisini kullanırsak, Avrasya genomlarını oluşturan binlerce genetik mozağin bir kısmı (yüzde 1 -4 ‘lük bir kısmı) Neandertallerden kalıtılmış olabilirdi. Dolayısı ile, bizim çalıştığımız 35.000 harflik bölgede bir kısım Avrupalıda görülen ve diğer Avrupalı genomlardan yüzlerce harfle değişiklik gösteren mozaik parçaları (haplotipler) belki de Neandertallerden kalıtılmışlardı.

Şekil 2. Bulduğumuz yüzlerce genetik değişiklik arasında en fazla bilgi veren 12 genetik harf değişikliğinin iki Avrupa kromozomundaki dağılımları ve bu kromozomların şempanze, Neandertal ve başka bir arkaik insan türü olan Denisova referans genomları ile karşılaştırılması. Dikkat ederseniz, tek bir insan genomundan gelen iki kromozomun birisi şempanzeye yakınlık gösterirken, diğeri Neandertal ve Denisova genomlarına benzerlik gösteriyor. Değişik renkler, değişik genetik harflere denk geliyor. Tire işaretleri ise Neandertal ve Denisova genomlarından çözümlenememiş harflere denk geliyor. (Gokcumen vd., 2013’den değiştirilerek çevrildi.)

Şekil 2. Bulduğumuz yüzlerce genetik değişiklik arasında en fazla bilgi veren 12 genetik harf değişikliğinin iki Avrupa kromozomundaki dağılımları ve bu kromozomların şempanze, Neandertal ve başka bir arkaik insan türü olan Denisova referans genomları ile karşılaştırılması. Dikkat ederseniz, tek bir insan genomundan gelen iki kromozomun birisi şempanzeye yakınlık gösterirken, diğeri Neandertal ve Denisova genomlarına benzerlik gösteriyor. Değişik renkler, değişik genetik harflere denk geliyor. Tire işaretleri ise Neandertal ve Denisova genomlarından çözümlenememiş harflere denk geliyor. (Gokcumen vd., 2013’den değiştirilerek çevrildi.)

Heyecanla, bu sonucu sorgulamak için bir seri analiz yaptık. Gerçekten de, diğer Avrupalılardan daha farklı olan mozaik parçaları Neandertaller ile çok büyük bir benzerlik gösteriyorlardı (Şekil 2). Dahası, farklılık gösteren bu parçalar aynı zamanda 4.500 harflik silinmeyi de beraberinde taşıyorlardı. Hem Pääbo ve arkadaşlarının genel sonuçlarını doğruluyorduk, hem de ilk defa bu tip bir silinmenin Neandertallerden insanlara kalıtıldığını gösteriyorduk. Dahası, Emoryi ve Harvard üniversitelerindeki iki grup ile iletişime geçip, genomdaki bu 35.000 harflik bölgenin diğer genlerin ne kadar aktif olacağını belirlemede bir rol oynadığını ve dahası bu rolün birbirinden farklı iki genetik mozaik parçası arasında farklılık gösterdiğini bulduk. Ne yazık ki, bu bölgenin APOBEC3 genine etkisini hâlâ bulamamıştık, ama sonuçlarımızı dünyaya duyurmaya hazırdık. Yakın zamanda, çok iyi bir bilimsel dergide yayınlanacağına kesin gözüyle bakıyorduk ve keyfim çok yerindeydi. Ancak, Çihui’den ekstra olarak istediğim ve çok önemli olduğunu düşünmediğim bir analiz bütün keyfimizi kaçıracaktı.

 

Afrika’da kadim genomlar

Çihui’den Neandertallerle benzerlik gösteren haplotiplerin dünyadaki insan grupları içinde dağılımını göstermesini istemiştim. Sonuçlara göre bazı Afrika gruplarında da bu aykırı haplotip görülüyordu. Fakat bu nasıl olabilirdi? Sonuçta biliyorduk ki, Neandertallerden kalıtım sadece Avrasya’da görülmüştü. Avrasya grupları ile bildiğimiz kadarı ile hiç doğrudan ilişkisi olmamış Mbuti pigme populasyonunda bile bu haplotipi gözlemlememiz, bu beklenmedik genetik çeşitliliği sadece Neandertal kalıtımı ile açıklayamayacağımızı gösteriyordu. Çoğu yazılmış makalemizi, hazırlanmış figürleri bir kenara bırakıp, ayağımızı sürüye sürüye, Amerikalıların deyimi ile ‘beyaz tahtaya’ geri döndük ve neyi atlatığımızı bulmak için kara kara düşünmeye çalıştık.

Şekil 3. Gözlemlediğimiz genetik farklılığı açıklayabilecek üç model. Sarıdan kırmızıya değişen renkler 4.500 harflik silinmeyi taşıyan genetik mozaik parçalarının toplum içinde bulunan yüzdesini gösteriyor. Sarı renk silinmenin az bulunduğunu gösterirken, kırmızı çok bulunduğuna işaret ediyor. Oklar gruplar arasındaki karışımın yönünü gösteriyor. Solda, 4.500 harflik silinmeyi ve beraberindeki harf değişikliklerini taşıyan genetik mozaik parçasının Neandertallerden Avrasya populasyonuna (Asn ve Eur) geçmesini içeren model özetleniyor. Ortadaki model, bir öncekine benzer bir modeli özetliyor. Tek farkı, Neandertallerden Avrasya’ya olan gen akışından sonra, Avrasya’dan Afrika’ya (Afr) bir gen akışını öngörüyor. Sağda gösterilen son model ise 4.500 harflik silinmeyi taşıyan ve taşımayan mozaik parçalarının Afrika’da yüzbinlerce hatta milyonlarca yıldır beraber bulunduklarını ve günümüze kadar korunduklarını öngörüyor. Araştırmamıza göre, sağdaki model elimizdeki verileri en iyi şekilde açıklayan model. (Gokçumen vd., 2013’den değiştirilerek çevrildi.)

Şekil 3. Gözlemlediğimiz genetik farklılığı açıklayabilecek üç model. Sarıdan kırmızıya değişen renkler 4.500 harflik silinmeyi taşıyan genetik mozaik parçalarının toplum içinde bulunan yüzdesini gösteriyor. Sarı renk silinmenin az bulunduğunu gösterirken, kırmızı çok bulunduğuna işaret ediyor. Oklar gruplar arasındaki karışımın yönünü gösteriyor. Solda, 4.500 harflik silinmeyi ve beraberindeki harf değişikliklerini taşıyan genetik mozaik parçasının Neandertallerden Avrasya populasyonuna (Asn ve Eur) geçmesini içeren model özetleniyor. Ortadaki model, bir öncekine benzer bir modeli özetliyor. Tek farkı, Neandertallerden Avrasya’ya olan gen akışından sonra, Avrasya’dan Afrika’ya (Afr) bir gen akışını öngörüyor. Sağda gösterilen son model ise 4.500 harflik silinmeyi taşıyan ve taşımayan mozaik parçalarının Afrika’da yüzbinlerce hatta milyonlarca yıldır beraber bulunduklarını ve günümüze kadar korunduklarını öngörüyor. Araştırmamıza göre, sağdaki model elimizdeki verileri en iyi şekilde açıklayan model. (Gokcumen vd., 2013’den değiştirilerek çevrildi.)

Bu süreç içinde bir çok, pek bir yere varmayan modelleme ve analiz yaptık. Sonucumuzu etkileyen Arizona Üniversitesi’nden Michael Hammer’ın ve ekibinin 2011’de ki önemli makalesi idi. Konuya geri dönersek, Hammer ve ekibinin makalesi Afrika’da yaşamış, doğalarını tam olarak bilmediğimiz eski insan veya insansı gruplarının birbirleri ile gen alışverişinde bulunduğunu gösteriyordu. Dahası bu alışverişin sonucu olan eski ve birbirinden oldukça farklı olan genetik mozaik parçalarının bir kısmının çağımız insanları arasında var olduğunu ortaya koyuyordu. Gerçekten de, analizlerimizi bu perskpektifte tekrarladığımızda, verilerimizin uyuştuğunu ve NE1 bölgesinde gözlemlediğimiz genetik çeşitliliği tutarlı bir şekilde açıklayabildiğimizi gördük. Kısa bir süre sonra, gözlemlerimizi PLoS Genetics dergisinde yayınladık. Ve hepimiz rahat bir nefes aldık.

Genomun küçük bir parçasının, Avrupalılarda beklenenden fazla değişiklik gösterdiğini bir fincan kahveyi bitirecek sürede yaptığım basit bir analiz ile görmüştüm. Bu çeşitliliğin Afrika’da yüz binlerce sene önce yaşamış insan gruplarının arasında gerçekleşen, nasıl meydana geldiğini tam bilmediğimiz bir gen alışverişinin ürünü olduğunu ancak 4 kişinin 2 sene kafa kafaya vermesi ile bulabildik. Kahve lobisi de eminim bizim bu konuda çalışmamızı son derece desteklemiştir. Geriye baktığımda, Afrika’daki genetik yapıyı nasıl atlamışız diye hayıflanmıyor değilim. Belki biraz daha dikkatli olsaydık, Afrika’da genomun çok az yerinde görülen ama çok muazzam bir genetik tarihi işaret eden, kadim Afrika genomlarının izlerini belki Hammer grubundan önce biz bulacaktık.

Henüz kısa sayılacak akademik kariyerimde öğrendim ki, hayıflanmanın çok da faydası yok. Bilim böyle ilerliyor ve harcadığımız zaman aslında bizi bir sonraki gözlem için daha hazır hale getiriyor. Bundan 3 ay kadar önce, New York Eyalet Üniversitesi’nde kendi laboratuarımı kurduktan ise 1-2 ay sonra, Stefan Ruhl isimli bir Alman biyolog ile buluştuk. Çok iyi bir protein uzmanı olan Stefan, tükürükte bulunan bir grup proteinin şempanzeler ve insanlar arasında değişiklik gösterdiğini bulduklarını ama nasıl açıklayacaklarını bilemediklerinden yakınıyordu. Genetik bilgisinin yetersizliğinden dem vuruyordu. Ona belki yardım edebileceğimizi söyledikten sonra, labımda doktorasına başlayan Duo Zu’ya bu genlerin değişik populasyonlardaki çeşitliliğine bakmasını söyledim. Bir iki hafta Duo elinde bir grafik, yüzünde üzgün bir ifade ile ofisime geldi. önce Duo genlerin birisi için genomlar arasında beklenenden çok daha fazla farklılık bulmuştu ve analizleri yanlış olduğunu düşünüyordu. Ben ise tam olarak ne yapmamız gerektiğini biliyordum. Belki de ilk defa, kadim Afrika genlerinin sadece genom çeşitliliğini değil, aynı zamanda sindirim ve bağışıklık sistemimizin işlemesi ile ilgili çeşitliliği de açıklayadığını göstereceğiz. Bu yazıyı bitirdikten sonra, yeni bir fincan kahve doldurup, ‘The Broken Circle Breakdown’ filminin müziklerini açıp, Duo’nun bu genin Afrika’nın değişik yerlerinde çok büyük genetik farklılıklar gösterdiğine dair sonuçlarının üzerinden geçeceğim.

 

Kaynaklar

Etiketler: , , , , ,


Yazar

Ömer, New York Eyalet Üniversitesi Biyoloji bölümünde yardımcı doçent. Ekibiyle beraber genetik teknikleri kullanarak insanı insan yapan özellikleri ve insanlar arasındaki farklılıkları evrimsel ve antropolojik bağlamda anlamaya çalışıyor. Eğitimini Boğaziçi, Pensilvanya ve Harvard Üniversitelerinde tamamladı.






Yorum yapın (Facebook, Twitter gibi hesaplarınız geçerlidir.)

Back to Top ↑
  • Patreon’dayız

  • Bizi Takip Edin

  • iTunes Bağlantısı

  • Reklam Alanı

  • Destekçiler

  • E-POSTA LİSTESİ

    Yeni bir yayınımız yayımlandığında e-posta yoluyla haberdar olmak için adresinizi bu alana girin.

    Diğer 99.731 aboneye katılın

  • Hızlı Takvim

    Nisan 2014
    P S Ç P C C P
    « Mar   May »
     123456
    78910111213
    14151617181920
    21222324252627
    282930