Yeni çalışma, kanserin bağışıklıktan kaçmak için PD-L1’i küçük hücre dışı veziküllere (sEV) paketleyip vücuda yayabildiğini gösteriyor. Bu PD-L1 trafiğini UBL3 adlı bir protein yönetiyor; araştırmacılara göre yaygın kullanılan statinler bu süreci baskılayarak immünoterapinin etkisini artırabilir.
Bağışıklık kontrol noktası ilaçları (PD-1/PD-L1 eksenini hedefleyen tedaviler) bazı hastalarda uzun süreli yanıtlar sağlasa da, birçok tümörde beklenen etkiyi veremiyor. Fujita Health University araştırmacıları, bu direnç tablosuna katkı sağlayabilecek “gizli” bir mekanizmayı ortaya koydu: Kanser hücreleri, bağışıklık tepkisini frenleyen PD-L1 proteinini küçük hücre dışı veziküller (sEV) içine yerleştirip dolaşıma salabiliyor. Böylece tümör, sadece kendi çevresinde değil, daha geniş ölçekte bağışıklık baskısı oluşturabiliyor.
PD-L1 trafiğinde statinler ve UBL3
Ekibin Scientific Reports’ta yayımlanan çalışmasına göre bu paketleme işinin kilit düzenleyicisi, ubiquitin-like 3 (UBL3) adlı daha az bilinen bir protein. Araştırmacılar PD-L1’in, klasik “ubikuitinleme” sürecinden farklı bir biçimde UBL3 ile ilişkili bir değişikliğe uğradığını; bu süreçte PD-L1’in hücre içi kısmındaki belirli bir noktanın (sistein 272) kritik rol oynadığını bildiriyor.
Deneylerde UBL3 düzeyi artırıldığında, hücre içindeki toplam PD-L1 miktarı belirgin değişmeden sEV’lere yüklenen PD-L1’in arttığı görüldü. UBL3 azaltıldığında ise PD-L1’in veziküllere yerleştirilmesi ve hücre dışına salınması belirgin şekilde düştü. Bu sonuçlar, UBL3’ün PD-L1’i “dolaşıma çıkmaya hazır” hale getiren ana kontrol noktalarından biri olabileceğine işaret ediyor.
Çalışmanın dikkat çeken kısmı ise bu hattın ilaçlarla hedeflenebilmesi. Araştırmacılar, kolesterol düşürücü olarak yaygın kullanılan statinlerin UBL3 ile ilişkili bu modifikasyonu güçlü biçimde engellediğini; test edilen klinik statinlerin PD-L1’in sEV’lere aktarımını keskin şekilde azalttığını aktarıyor. Üstelik bu etkinin, laboratuvar koşullarında düşük ve uygulanabilir konsantrasyonlarda gözlendiği belirtiliyor.
İnsan verileri tarafında, non-small cell lung cancer (NSCLC) hastalarından alınan kan örneklerinde de benzer bir eğilim rapor ediliyor: Tümörde PD-L1 ifadesi yüksek olan grupta statin kullanan hastaların kanında PD-L1 taşıyan sEV düzeylerinin daha düşük olduğu gözlenmiş. Araştırma ayrıca UBL3 ve PD-L1 ifadesinin birlikte değerlendirilmesinin, akciğer kanserinde sağkalım sonuçlarıyla ilişkili olabileceğini de öne sürüyor. Bulgular, gelecekte statinlerin kontrol noktası inhibitörleriyle kombinasyon stratejilerinde değerlendirilmesine kapı aralayabilir; ancak bunun klinik uygulamaya dönüşmesi için kontrollü klinik çalışmalar gerekecek.
