Antibiyotiğin fazlası zarar

Tıp fakültesinde özellikle bulaşıcı hastalıklar uzmanlarının vurguladığı bir konuydu: Antibiyotik kullanımı ciddi bir işti. Herhangi bir durumda antibiyotik kullanılıp kullanılmayacağı, kullanılacaksa hangisinin tercih edileceği dikkatle değerlendirilmeli, bu karar bir kere  verildi mi de ciddiyetle, sonuna dek uygulanmalıydı.

Hocaların bunları vurgulamasındaki sebep, gerçekte tam da aksine, antibiyotiklerin hastalara pek düşünmeden verilmesi, verildikten sonra da kullanılıp kullanılmadığının birçok zaman takip edilmemesiydi. Bu gevşek kullanımın uzun vadede büyük zararı var: Bakteriler elimizdeki antibiyotiklere böyle böyle direnç geliştiriyor ve birer birer tıpta kullanılamaz hale geliyor. Buna daha sonra değineceğim.

Ama önce antibiyotiklerin daha yakın zamanda anlaşılmış bir özelliğinden bahsedeceğim: Antibiyotikler bakterilere karşı kullanılan silahlar olduklarından, yalnızca bize zararlı bakterileri değil, yararlı olanları da etkiliyor.

Yararlı bakteri tedavisinde alışılmadık bir yöntem: Dışkı nakli

Bize yararlı bakteriler mi dedim? Evet. Vücudumuzda çooook bakteri var. Aslında bağırsaklarımızdaki mikrop sayısı, bizim kendi hücre sayımızın neredeyse on katı. Bu mikroplar arasında hastalık çıkarmaya fırsat kollayanlar da var ama birçoğu zararsız, hattâ yararlı: Bizim sindiremediğimiz bazı besinleri sindiriyor, bağırsaklarımızdan emilebilir hale getiriyor, ayrıca B₇ ve K vitaminlerini üretiyorlar.

Bu bakteriler sadece mevcudiyetleriyle bile, zararlı olabilecek olanlarına yer bırakmamak yoluyla bize fayda sağlıyor. Bu yararlı bakteriler aldığımız bir antibiyotikten etkilenirse, meydan o antibiyotiğe dirençli ve bize zararlı bakterilere kalabiliyor. O kadar ki Clostridium difficile adlı bakteri, bir insanda bu şekilde ağır ishale, hattâ ölüme sebep olabiliyor!

Minnesota Üniversitesi’nden Alex Khoruts, artık başka tedavilerden fayda görmeyip ölümü bekleyen bir hastasına çok başka bir yöntem uyguladı: Kocasından aldığı dışkıyı, hastasına nakletti. (Bunun için kolonoskopi denen tekniği kullandı, yani anüs açıklığından kalın bağırsaklara bir boru uzatarak bu işi yaptı.). Naklin hemen ertesi günü ishal durdu, sekiz ay sonrasında hasta sağlığına kavuştu. Kocasının bağırsaklarından dışkı yoluyla gelen yararlı bakteriler, Clostridium difficile‘yi yenmiş gibi görünüyordu.

İngiltere’deki Sanger Enstitüsü’nden Gordon Dougan ve ekibi ise bu tedaviyi kontrollü bir deneyle sınadı (Şekil 1): Yedi gün boyunca sularına klindamisin adlı antibiyotiği ekledikleri farelere bir yandan ağız yoluyla C. difficile bulaştırdılar. Böylece yararlı bakterileri, bu zararlı mikropla değiştirdiler. Bu bulaşı vankomisin adlı antibiyotikle tedavi etmeye çalıştıkları her deneme sonrasında bakteri yeniden hortladı (Şekil 1). Sonunda sağlıklı farelerden aldıkları dışkılarla bu fareleri ağızdan tedavi edince (ıyyk!) C. difficile giderek azaldı, kaybolmadıysa da tehlikesiz seviyelere düştü (Şekil 1).

İğrenç bir şey ama hiç değilse bağışçı sıkıntısı çekilmez, diye düşünebilirsiniz. Ama bireylerin bağırsaklarında yaşayan bakteriler toplum genelinde farklılık gösterdiğinden, birbirlerine yakın bakteri taşıyanları bulup onlar arasında nakil yapmak gerekiyor. Bu çok zor değil, birbirine yakın yaşayan insanlar benzeri bağırsak bakterileri taşıyor olduğundan nakle uygun olabilir, yukarıdaki karı-koca örneğindeki gibi.

(Ama bu tedavinin henüz deney aşamasında olduğunu vurgulamak isterim! Bunu kesinlikle kendi kendinize denemeyin!)

Buraya kadar antibiyotiklerin kısa süreli kullanımının açtığı bir sorundan bahsettim. Antiyotiklerin uzun vadeli kullanımı ise daha ciddi sağlık sorunlarına yol açabiliyor. En azından kasaplık hayvanlarda!

Kasaplık hayvanlara verilen antibiyotikler, faydalı bakterilerine zararlı

Vaktiyle Erman Toroğlu “tavuklara antibiyotik veriyorlar” diyerek memleketin tavukçuluk sanayiine bir darbe vurmuştu. Bizde gerçekten de öyle mi bilmiyorum ama ABD’de sadece tavuklara değil, sığır, domuz, koyun ve hindilere de su veya yem yoluyla düşük dozda antibiyotik veriliyor. Bu da hayvanları ortalama %15 ağırlaştırıp çiftçinin kârını artırıyor. Avrupa’da ise buna yönelik kısıtlamalar var.

İyi de mikroplarla savaşsın diye kullandığımız antibiyotikler, nasıl olup da hayvanın ağırlığını etkiliyor? New York Üniversitesi’nden Martin Blaser ve ekibinin eylül ayında yayınlanan araştırmasına göre bunun sebebi, antibiyotiklerin bağırsaklarımızdaki mikroplar üzerindeki etkisi.

Blaser’in ekibi, bu etkiyi araştırmak için farelerin içme sularına 7 hafta boyunca düşük dozda antibiyotik ekledi. Bu işlem, erişkin farelerin vücutlarındaki yağ oranını artırdı, bağırsaklarındaki bakterilerin de dengesini değiştirdi: Besinlerdeki karbonhidratları yağ asitlerine çeviren bakterilerin diğerlerine oranı arttı, bu tepkimeleri düzenleyen genlerin de antibiyotik alan hayvanların bağırsaklarında daha etkin olduğu görüldü. Üstelik, düzenli antibiyotik alan farelerin karaciğerleri daha çok yağ üretir oldu. Bütün bunlar esnasında farelerin iştahı etkilenmedi, yani hayvanlar aynı miktarda besinle daha yağlı bir bedene sahip oldu.

Yani hayvana yedirdiğimiz antibiyotik, bağırsaklarından geçerken oradaki mikroplar vasıtasıyla tüm vücut üzerine etki gösteriyor. Sonra ne oluyor? O antibiyotikler dışkıyla atılıyor, yani toprağa geçiyor.

Toprakta biriken antibiyotikler, uzun dönemde ciddi tehdit oluşturabilir

Özellikle ABD’deki hayvancılığın boyutlarını düşündüğümüzde büyük miktarda antibiyotiğin hayvan dışkısıyla toprakta bittiğini söyleyebiliriz. İnsandaki çok daha sınırlı kullanımında bile mikropların direnç geliştirdiği bu antibiyotiklere, topraktaki mikroplar direnç geliştiriyor olamaz mı? Bu sorunun cevabını St. Louis’deki Washington Üniversitesi’nden Gautam Dantas ve ekibi araştırdı.

Bunun için ABD’de 11 ayrı noktadan aldıkları toprak örneklerini laboratuvarda belirli antibiyotikleri içeren çözeltilerde yetiştirdiler. Bu yöntem dirençsiz bakterileri durduracak, dirençlileri ortaya çıkaracaktı. Aslında bu, antibiyotik direncinin oluşumu için kabul edilmiş mekanizma (Şekil 2). Ortamda antibiyotik yokken bile, rastgele kalıtsal değişinimlerle belirli antibiyotiklere direnç kazanmış bakteriler diğerleriyle bir arada yaşar (Şekil 2A) ve aynı kaynaktan beslenir. Ortama antibiyotik girdiğinde dirençsiz bakteriler ya ölür ya da duralar (Şekil 2B), böylece meydan (ve besinler) dirençlilere kaldığından onlar çoğalır (Şekil 2C).

Nitekim bu araştırmada da böyle oldu, toprakta halihazırda bu antibiyotiklere dirençli bakteriler vardı ki çoğalıp ortaya çıktılar. Ekip bunlardan özellikle insanlarda hastalık yapanları toplayıp kalıtım maddelerindeki (yani DNA’larındaki) antibiyotik direnci sağlayan genleri inceledi. Gördüler ki bu bakterilerdeki direnç genleri, insanlara musallat olan mikropların genleriyle ya tamamen ya da neredeyse tamamen aynı. Eğer bu genler birbirlerinden bağımsız olarak ortaya çıkmış olsalardı, dizilimleri bu kadar benzerlik göstermeyeceklerdi. Demek ki bu genler, bir bakteriden diğerine aktarılıyor olmalıydı.

Bu, bakterilerin çok özel yeteneklerinden biridir ve “yatay aktarım” diye bilinir. İster aynı türden olsun, ister farklı türden, iki bakteri birbirleriyle gen alışverişinde bulunabilir. Bu durumda aktarılan genlerin etrafında bu işlemi sağlayan belirli uç diziler bulunur ve bakterilerin genomunda bu bölgeler bu dizilerden tanınabilir. Araştırmacılar da hem genlerin dizilimleri birbiriyle aynı olduğundan, hem de genlerin etrafında bu uç diziler bulunduğundan, gördükleri direnç genlerinin ayrı ayrı oluşmadığını, aynı direnç geninin bir kere oluştuktan sonra değişik türden bakterilere yayıldığını belirledi.

Peki bu genler insanda mı oluşup da topraktaki bakterilere geçti, yoksa tersi mi oldu? Bu araştırmanın verileri bunu cevaplayamıyor. Ancak yine de toprakta antibiyotik bulunmasının, insanlardaki bakterilerin elimizdeki antibiyotiklere direnç kazanması açısından riskli olduğunu düşünmemize yetiyor.

Bu çok ciddi bir konu. Bir antibiyotiğin geliştirilmesi yıllarca sürüyor ve yüz milyonlarca, belki milyarlarca dolara mal oluyor. Sonra ilâç şirketi bu masrafı çıkarmak için ilâcı mümkün olduğunca pazarlıyor, ki bu da o ilâca karşı direnç gelişimini hızlandırıyor. Bu nedenle antibiyotik kulanımının düzenlenmesi ve denetlenmesi gerekiyor, Avrupa ülkelerinde hayvanlara verilen antibiyotiğin sınırlandırıldığı gibi. Aynı şekilde, antibiyotik üretimiyle kendilerini zararlılardan koruyan genetiği değiştirilmiş bitkilerin etkileri bir de bu açıdan değerlendirilmeli.

Sonuç

Antibiyotikler günümüz tıbbının vazgeçilmez bir parçası, ancak bunları dikkatle kullanma gereğini gün geçtikçe daha çok hissediyoruz. Bunun sebebi antibiyotiklerin hem canlılara hem de çevremize yeni ve beklenmedik etkilerini görüyor oluşumuz. Bakterilerin elimizde kalan antibiyotik ilâçlara da yaygın direnç geliştirmesini, torunlarımızın bu bakterilerin yol açtığı hastalıklara karşı savunmasız kalmasını istemiyorsak, hem tıpta hem de tarımda antibiyotikleri daha dikkatli kullanmalıyız.

Kaynaklar

• T. D. Lawley, 2012. Targeted restoration of the intestinal microbiota with a simple, defined bacteriotherapy resolves relapsing Clostridium difficile disease in mice. PLoS Pathogens 8:e1002995. (Farelerde dışkı nakli)
• I. Cho vd., 2012. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 488: 621–626. (Antibiyotiklerin bağırsak bakterilerine etkileri)
• H. J. Flint, 2012. Antibiotics and adiposity. Nature 488: 601–602.
• K. J. Forsberg vd., 2012. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science 337:1107-1111. (Topraktaki bakterilerin direnci)
• S. Crespi, 2012. K. Forsberg ile söyleşi. Science Podcast
• S. C. P. Williams, 2012. Soil May Be Source of Drug-Resistant Bacteria. ScienceNOW
• K. S. Kruszelnicki, 2011. Human poo transplant treats gut-wrenching disease. Great Moments in Science  (Bir insanda dışkı nakli vakası)
• Ana sayfa fotoğrafı: Flickr / sparktography